Le composé original VLX103 a été soumis à de nombreuses évaluations précliniques, notamment modèle de souris de référence Galactosamine-LPS, qui évalue la capacité de liaison du LPS et les propriétés anti-inflammatoires subséquentes du médicament. Comme ce médicament était principalement indiqué dans le traitement des maladies du foie, des modèles de troubles hépatiques bien validés ont également été utilisés. Des résultats positifs ont été obtenus des modèles NAFLD à haute teneur en graisse ainsi que des modèles murins NIAAA pour l’hépatite alcoolique. De forts effets anti-stéatose, anti-inflammatoires et antifibrotiques ont été rapportés. De plus, VLX103 a été étudié dans divers modèles de toxicologie animale, y compris des études de toxicologie aiguë et subchronique chez le rat et le chien. Un profil pharmacocinétique complet a également été établi in vivo chez ces espèces.
Une présélection d’analogues prometteurs de VLX était basée sur des études de perméation de cellules Galactosamine-LPS et CaCo-2. Les analogues moins absorbés dans la muqueuse gastro-intestinale sont intéressants car ils peuvent théoriquement exercer des effets anti-inflammatoires et immunomodulateurs plus forts de la muqueuse tout en limitant l’exposition systémique. Un tel profil pourrait fournir un meilleur profil de sécurité clinique chez les patients, tout en préservant une activité thérapeutique optimisée. Dans ce contexte, les analogues de VLX sont proposés dans le programme de développement préclinique: ZCS105 et ZCS108. Ces composés, malgré un poids moléculaire plus élevé que VLX103, sont encore de petites molécules. Afin de sélectionner le composé le plus prometteur, une série d’expériences pharmacologiques in vivo sera réalisée, en commençant par une étude in vitro comparative du profil de liaison au LPS / anti-inflammatoire utilisant des cellules épithéliales de CaCo-2 et du côlon humain. Par la suite, les analogues seront étudiés in vivo dans le cadre d’études pharmacologiques bien conçues utilisant des modèles murins de colite ulcéreuse (modèles de souris induits par la colite provoquée par l’oxazolone ou la DSS), la maladie coeliaque (souris transgénique DQ8-DQ2 ou une flore dysbiotique colique humaine transplantée chez la souris) et IBS-D (modèle IBS de souris induit par le stress évitant l’eau). L’analogue le plus efficace sera ensuite soumis à un programme complet de toxicologie permettant l’DNR qui comprendra des études de toxicité aiguë et subchronique chez le rat, ainsi qu’un panel de pharmacologie complet sur la sécurité, des tests de mutagénicité in vitro et un profil ADME complet. Les données obtenues à partir de toutes ces études permettront à Odan de planifier un programme de recherche clinique de phase I chez l’homme. Parallèlement, le processus de synthèse des analogues ainsi que l’élaboration de formes posologiques orales et de méthodes analytiques seront mis à l’échelle conformément aux normes BPF.