Le concept de LPS neutralisant à des fins thérapeutiques dans les maladies gastro-intestinales a déjà été proposé par Verlyx Pharma, une biotechnologie acquise par Odan Laboratories en 2018. Verlyx avait précédemment développé VLX103, la toute première formulation orale de pentamidine. La pentamidine est un ancien médicament approuvé à l’origine comme antiparasitaire, puis utilisé pour traiter l’infection pulmonaire opportuniste à P. Carinii liée au VIH. Il a été démontré que ce composé neutralise efficacement le LPS et prévient ses effets délétères in vitro et in vivo. Le VLX103 se lie fortement au LPS, encore plus que la Polymixine B – la référence en matière de séquestration du LPS. Empêcher les LPS d’induire des voies de signalisation pro-inflammatoires à médiation par TLR4 représente un objectif thérapeutique logique et une intervention en amont par rapport à l’utilisation de thérapies anticytokines. De plus, cette approche devrait être plus sûre d’inhiber directement les TLR, car ces récepteurs de surface cellulaire jouent un rôle clé dans la défense immunologique, et leur blocage complet pourrait entraîner des effets indésirables importants.
Comme preuve de principe, plusieurs études animales in vivo ont confirmé que la pentamidine pouvait prévenir les effets hépatoxiques du LPS, y compris une amélioration de la survie dans un modèle de sepsis rongeur. Le VLX103 se lie à la molécule de LPS par une interaction ionique forte entre les fragments phosphoryle chargés négativement de la portion Lipide A du LPS et les groupes fonctionnels diamidine de la pentamidine chargés positivement. Ces liaisons ioniques empêchent la liaison du LPS à la protéine de liaison au lipopolysaccharide (LBP), qui porte l’endotoxine au complexe TLR4-CD14.
Les propriétés pharmacocinétiques uniques et le profil de distribution de VLX103 ont amené la société à penser que des molécules meilleures et plus puissantes pourraient être synthétisées avec une efficacité et une sécurité améliorées par rapport au VLX103, ou différentes propriétés pharmacocinétiques telles que la biodisponibilité orale réduite. Dans ce contexte, la synthèse des analogues de VLX présentant une absorption gastro-intestinale réduite est intéressante car des concentrations de médicament luminal supérieures sont thérapeutiquement souhaitables pour traiter des affections de la muqueuse telles que les MII, la MC et la maladie cœliaque. Le développement de molécules modifiées (analogues) entraîne souvent le développement de nouveaux produits pharmaceutiques. Des recherches et des expérimentations visant à développer de nouveaux analogues ont réussi à élucider les relations entre la structure et l’activité biologique conduisant à une amélioration théorique de la capacité de liaison des composés au LPS. Ces analogues ont été soumis à un criblage in vivo, en utilisant le modèle de souris de référence Galactosamine-LPS. Ce modèle est efficace, pertinent pour l’endotoxémie humaine et la septicémie, et est plus fiable que l’évaluation de la liaison de LPS in vitro. Jusqu’à présent, plusieurs analogues ont également été soumis à des tests pharmacologiques et quelques-uns ont montré des résultats prometteurs. À la lumière de ces preuves scientifiques, les analogues de VLX semblent être potentiellement actifs pour moduler les voies pathogènes impliquant le LPS dans les MII (UC, CD), la maladie cœliaque et le SII-D, en particulier le SII post-infectieux. En conséquence, ces états pathologiques ont été sélectionnés pour l’exploration pharmacologique des composés VLX.